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2277con太阳能集团:2277con太阳能集团查晓明团队在J Med Chem上发表脑胶质瘤药物研究的封面文章

发布者:朱功春发布时间:2277con太阳能集团-06-14浏览次数:10


近日,2277con太阳能集团查晓明团队在药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表封面文章:Discovery of Novel Dual Inhibitors Targeting Mutant IDH1 and NAMPT for the Treatment of Glioma with IDH1 Mutation。2277con太阳能集团博士生文菲和贵刚为本文的共同第一作者,查晓明教授为本文的独立通讯作者,中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

能量代谢异常是肿瘤组织区别于正常组织的重大特征之一,干预肿瘤代谢相关的特异性靶标是肿瘤治疗的重要方法。异柠檬酸脱氢酶1IDH1)是三羧酸循环中的关键限速酶,在脑胶质瘤中常发生突变,产生致癌代谢物2-HG,促进肿瘤的发展。现有的异柠檬酸脱氢酶1突变型(mIDH1)抑制剂对脑胶质瘤的疗效有限,联合使用烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂不仅可以降低2-HG水平,而且可以抑制辅酶NAD+的生成,可能是治疗脑胶质瘤的有效策略。但联合用药存在药代动力学性质不均一和药物—药物相互作用等问题。基于此,该团队创新性地提出了“构建mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂用于治疗IDH1突变型脑胶质瘤”概念,设计并合成了首类mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂。其中,优选化合物23hIDH1R132HIC5014.93 nM,对NAMPTIC5012.56 nM,且对野生型IDH1/2具有良好的选择性;对U87 MG-IDH1R132H细胞表现出显著的抗增殖作用,降低细胞内2-HGNAD+水平;可透过血脑屏障,在U87 MG-IDH1R132H原位脑胶质瘤小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤效果,优于联合给药组和阳性对照组,且无明显毒性。23h通过靶向2-HGNAD+两条通路,发挥协同增效作用来治疗脑胶质瘤,克服了单用mIDH1抑制剂对脑胶质瘤疗效差的问题。该项工作为IDH1突变型脑胶质瘤药物的开发提供了新思路。

该研究工作获得国家自然科学基金(81973187)和江苏高校“青蓝工程”项目资助。

论文链接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02482

示意图

杂志封面

(供稿单位:制药与环境工程系,撰写人:文菲)


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